Spät- und chronische Borreliose - Donta Studie

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SPÄT- UND CHRONISCHE LYME-BORRELIOSE Von Dr. med. Sam T. Donta
Professor der Medizin, Direktor der Abteilung für Infektionskrankheiten und Biomolekular-Medizin Bereich Lyme-Borreliose am Boston University Medical Center

Sam T. Donta MD, Boston Medical Center, 650 Albany Street, 8th floor, Boston MA 02118 USA
Tel. 001-617- 638-6017, Fax 001-617-638-6009
Email: sam.donta@bmc.org
ÜBERSETZUNG mit freundlicher Genehmigung des Autors von Maya Mayruff für die Selbsthilfegruppe Kassel, im Juni 2002
Ich danke Dr. Joachim Gruber für die freundliche Unterstützung und fachliche Beratung.

Einführung
Nach dem Eindringen des Borrelia burgdorferi in die Haut durch eine infizierte Zecke fangen die Organismen an, sich zu verteilen - sowohl lokal als auch systemisch.
Typischerweise vergehen einige Tage, bevor erste Anzeichen der Infektion erscheinen, d. h. ein Erythema Chronicum Migrans (ECM), oder andere weniger typische Ausschläge/Rötungen (29).

Die Rötung erscheint bei weniger als 50 % der Patienten mit Lyme Borreliose (8,10), aber die tatsächliche Häufigkeit von Lyme-Borreliose bei Fehlen einer Rötung ist unbekannt.

Das Vorkommen von mehrfachen (multiplen) Rötungen ist ein Anzeichen einer systemischen Streuung der Organismen. Multiple Rötungen erscheinen normalerweise nicht vor zwei bis vier Wochen nach dem anfänglichen Zeckenbiss. Dies ist der gleiche Zeitraum, in dem die Organismen in ihr Ziel-Gewebe und die von ihnen angestrebten Zellen wandern. Die Häufigkeit von multiplen Rötungen wurde ursprünglich in bis zu 50 % der Fälle berichtet, ist aber seit 20 Jahren weniger häufig, wahrscheinlich aufgrund des häufigen Gebrauchs von Antibiotika.

Etwa 4 - 6 Wochen nach dem Zeckenbiss treten bei einigen Patienten erste systemische Symptome (andere als multiple Rötungen) auf, gewöhnlich in Form einer "Grippe" (15).
Diese Symptome umfassen


Die Lyme-Grippe-Symptome können spontan zurückgehen, die Patienten können aber auch an (ständig) wiederkehrender "Grippe" leiden.
Schon bald nach dem Beginn der Lyme-Grippe können

auftreten.
Die Arthralgien scheinen vorrangig die grossen Gelenke zu betreffen (d. h. Knie, Ellbogen, Hüfte, Schulter) obwohl auch kleinere Gelenke (z. B. Handgelenk, Hände, Finger, Zehen) davon betroffen sein können (29).
Manche Patienten haben eine tatsächliche Arthritis, häufig oligo-artikulär (in wenigen Gelenken), Männer häufiger als Frauen. Frühere Schätzungen sprachen davon, dass 50 - 75 % der Patienten, die eine Spätborreliose entwickeln, Arthritis haben, aber neuere Untersuchungen legen nahe, dass die Häufigkeit von tatsächlicher Arthritis bei Patienten mit chronischer Lyme-Borreliose oder mit Spätborreliose bei weniger als 25 % liegt (33). Nackensteifigkeit ist verbreitet. Die Schmerzen werden beschrieben als heftig, von Gelenk zu Gelenk springend und eventuell nur kurzfristig.
Zahnschmerzen oder Schmerzen in den Kiefergelenken sind nicht unüblich.
Rippen- und Brustschmerzen erscheinen häufig und veranlassen einige Patienten, Hilfe bei den Notaufnahmen zu suchen, um eventuelle kardiologische (d.h. Herz-) Erkrankungen auszuschliessen.
Ebenfalls häufig sind Parästhesien wie

Zusätzlich zu den Parästhesien gibt es reine neurologische Symptome und Zeichen, z.B.

Andere Symptome können sein
Ebenfalls häufige Symptome sind


Der Verlauf der Erkrankung kann am besten mit persisitierend beschrieben werden, aber mit Perioden, innerhalb derer sich die Symptome verschlechtern (und dann wieder bessern, Anm. des Übersetzers), häufig in Zyklen von einigen Wochen oder einem Monat Dauer. Ausgesprochen beunruhigend sind persisitierende Symptome wie Kopfschmerzen und Müdigkeit bis zur Erschöpfung. Einige Patienten weisen mehr Symptome auf als andere, was genetisch bestimmte Unterschiede im Ansprechen auf oder das Ausmass der Infektion widerspiegelt.

Die Krankheit scheint nicht progressiv und nicht destruktiv zu sein, wie etwa Krebs, noch verläuft sie tödlich. Aber sie kann bis zur Behinderung beeinträchtigend sein.

Das Vorhandensein einer asymptomatischen Infektion ist bisher nicht adäquat beschrieben worden. Es scheint eine beträchtliche Zahl von Patienten zu geben, die keine Symptome aufweisen (asymptomatisch bleiben), aber ihre Erkrankung Monate oder Jahre später auftreten lassen (reaktivieren) nach


Die Mechanismen, die für das Wiederaufflammen der Krankheit verantwortlich sind, sind noch nicht definiert worden, könnten aber sowohl molekulares Mimikry als auch eine unterschwellige Infektion einschließen.

Pathogenese
Die Pathogenese der Lyme Borreliose bleibt zu bestimmen. Auf Grund der verfügbaren Untersuchungen mag es erscheinen, dass die Organismen nutritiv sind - entweder für die Zellen des Endotheliums der Blutgefässe, die das Nervensystem versorgen, oder für die Glia- oder Nervenzellen selbst (4, 24, 26, 31).Zunehmende Beweise stützen die Hypothese einer persistierenden Infektion als Ursache der andauernden oder wiederkehrenden Symptome (26, 31) unterstützen. Ob molekulares Mimikry an der Pathogenese mancher Symptome beteiligt ist, bleibt spekulativ (18).

Obwohl Arthritis bei Lyme-Borreliose entstehen kann, werden nur selten Erreger im Synovialgewebe gefunden. Und da viele Arthralgien bei dieser Erkrankung nicht sehr gut auf entzündungshemmende Mittel ansprechen, handelt es sich bei der Erkrankung eher um eine infektiöse Neuropathie als um einen tatsächlichen Befall von synovialem oder bursalem Gewebe.

Diagnose
Der Diagnoseschwerpunkt liegt bei den klinischen Symptomen. Im Falle von klinischen Zeichen, z. B.

muss eine genaue Differentialdiagnose erfolgen.

Auf einer klinischen Ebene kann "CFS" (Chronic Fatigue Syndrom = Chronisches Müdigkeitssyndrom) oder "Fibromyalgie" nicht ohne weiteres von chronischer Lyme-Borreliose unterschieden werden. In der Tat gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass Lyme-Borreliose ein häufiger Auslöser für Fibromyalgie oder CFS ist (8-12). Man glaubt, dass andere Bakterien Auslöser von multisymptomalen (= Störungen mit vielen Symptomen), die als CFS und Fibromyalgie bezeichnet werden, sein könnten, wie erst kürzlich erkannte Mykoplasmen-Arten, z.B. M.fermentans und M.genitalium, aber ein endgültiger Beweis von Ursache und Wirkung ist bis jetzt nicht erbracht (6, 23).

Es gibt einen Versuch, "späte" Lyme-Borreliose von "chronischer" Lyme-Borreliose zu unterscheiden; erstere manifestiert sich durch objektive Anzeichen von Arthritis oder neurologischen Erkrankung (32): Einige leugnen die Existenz einer chronischen Erkrankungen, indem sie behaupten, diese Patienten litten an psychiatrischen Störungen, einige benutzen den Ausdruck "chronisch" als Ausdruck für das "Post-Lyme-Syndrom", indem sie annehmen, die Infektion sei (abschliessend) behandelt worden, und die verbleibenden Symptome gehörten zu denselben, die Patienten mit CFS oder Fibromyalgie haben (27, 30).

Diese Behauptungen sind spekulativ und bleiben unbewiesen. Dass chronische Lyme-Borreliose existiert -und dies ist die am weitesten verbreitete Form dieser Erkrankung- ist durch epidemiologische Studien bewiesen, die zeigten, dass 30 - 50 % der behandelten und der unbehandelten Patienten in der Folge multisymptomale Störungen entwickeln, die typisch sind für und nicht unterscheidbar sind von Fibromyalgie und CFS (1, 28).
Wie bei anderen multisymptomalen Störungen ist chronische Lyme-Borreliose ein klinisches Syndrom aus


Weiter scheinen die Ergebnisse der Behandlungsstudien die Annahme zu bestätigen, dass eine persistierende Infektion für die chronischen Symptome verantwortlich ist. Es ist wahrscheinlich, dass Lyme-Borreliose als nützliches Modell für andere chronische multisymptomale Störungen dienen wird. Ob die Pathogenese der "Spätborreliose" sich von der chronischen Form unterscheidet, bleibt nachzuweisen.


    Die momentan einzigen verfügbaren nützlichen Labortests sind die Immunologie-basierten


    1994 wurde die Empfehlung gegeben, ein zweistufiges Testsystem einzusetzten, in dem der Western Blot nur auf Proben mit positivem ELISA angewendet werden soll (5). Die Empfehlung basierte vorrangig auf den Ergebnissen, die man bei Patienten mit Arthritis erhalten hatte (13), berücksichtigte nicht die chronische Form der Erkrankung und erging trotz fehlender konsistenter Reproduzierbarkeit der Testergebnisse bei den verschiedenen Labors (2, 16).

    Der ELISA hat sich als unzuverlässiger Test für viele Patienten mit Lyme-Borreliose herausgestellt - sowohl im Anfang der Infektion als auch im späteren Verlauf der Krankheit (8, 10). Ein Grund für die mangelhafte Sensitivität des ELISA ist die Verwendung von kompletten Organismen, was zu einer starken Hintergrundabsorption führt. Nach Korrektur des starken Hintergrundes kann nur ein kleiner Prozentsatz von Positiven gefunden werden.

    Weil der Westernblot die Proteine der Borrelien trennt, können spezifische Reaktionen sichtbar und genauere Interpretationen der Ergebnisse gemacht werden. Über 75 % der Patienten mit chronischer Lyme-Borreliose haben einen negativen ELISA, während der Western Blot positiv ist (8,10). Patienten mit oligoartikularer Arthritis könnten eher stabile IgG-Antworten und positive ELISA-Tests und IgG-Western Blots haben (13).

    Im Westernblot sind die ersten Immunreaktionen bei Lyme-Borreliose die auf das 41kd Flagellin Protein und das 23 kdOspC (Outer Surface (= Äussere-Oberfläche-) Protein.

    1. Typischerweise gibt es während der Zeit des Erythema Migrans eine IgM-Reaktion auf das 23 kd und 41 kd Protein, aber keine IgG-Reaktionen. Innerhalb der nächsten Wochen bleibt die IgM-Reaktion bestehen, manchmal begleitet von weniger spezifischen Reaktionen auf 60 kd und 66 kd Proteine, und nun werden IgG-Reaktionen auf 23 kd und 41 kd Proteine sichtbar.


    Daher scheint das Auftreten einer Immunantwort auf das 23 kd und 41 kd Protein -bei gleichzeitigem entsprechendem klinischen Bild- der Diagnosebeweis für Lyme-Borreliose zu sein.

    Während das 41 kd Protein nicht nur bei Borrelia burgdorferi auftritt, scheint das 23 kd Protein nur bei Borrelia burgdorferi aufzutreten. Ebenso offensichtlich eindeutige Proteine von Borrelia burgdorferi sind die Proteine


    Die meisten Patienten zeigen spezifische Reaktionen im IgM-Westernblot (8, 10). Mit dem Rückgang der Symptome verschwinden die IgM-Reaktionen, oder sie schwächen sich ab, die IgG-Antworten können jedoch bleiben, verschwinden aber meistens oder schwächen sich unter erfolgreicher Therapie ab. Bei einigen Patienten (20 %), die Symptome haben, bleibt der Westernblot jedoch negativ (8, 10). Wenn die Borrelien intrazellulär bleiben und ihre Abwesenheit außerhalb der Zellen erst einmal etabliert ist, könnte dies das Fehlen einer zusätzlichen oder andauernden Immunantwort erklären.

    PCR (Polymerase Chain Reaction = Polymerasekettenreaktion) ist ein hochempfindliches Mittel, um bakterielle DNA oder RNA zu entdecken, und man hoffte, dass diese Technik eine wichtige Rolle bei der Diagnose der Lyme-Borreliose spielen würde. Bisher jedoch, trotz der Genauigkeit der Methode, konnte Borrelien-DNA nicht zuverlässig im Blut, Urin oder Spinalflüssigkeit von Patienten mit frühen und späten Formen von Lyme-Borreliose gefunden werden, und die Befunde stützen wieder ein (ausschliesslich, Anm. d. Übers.) intrazelluläres Reservoir für Borrelia burgdorferi.

    Man sollte einen besseren, hochspezifischen ELISA für Lyme-Borreliose zu entwickeln, der die rekombinanten 41 kd, 23 kd, 31 kd und/oder 34 kd Proteine nutzt (und eventuell andere Borrelia-spezifische Proteine). Momentan jedoch ist der Westernblot-Test die zuverlässigste immunologische Untersuchung.

    Behandlung
    In vitro reagiert Borrelia burgdorferi empfindlich auf verschiedene Antibiotika (20, 25). Dies ist jedoch wegen der langen Inkubationszeiten, die man zur Bestimmung der minimale Hemmkonzentration (MHK) braucht, schwierig festzustellen.Die Borrelien haben eine (in-vitro-)Verdoppelungszeit von 20 - 24 Stunden.

    Mit diesen Einschränkungen zeigen die Ergebnisse einiger weniger Untersuchungen folgende minimale bakterizide Konzentrationen (MBK) für




    Die Gründe für eine längere Behandlung basieren auf umfangreichen Beobachtungen (8, 10) sowie der Analogie, dass bei Tuberkulose, Lepra, Q-Fieber und bestimmten Pilzerkrankungen eine längere Behandlungsdauer notwendig ist. Bei Lyme-Borreliose scheint es, dass die langsame Wachstumsrate und die Stoffwechselaktivität der Borrelie mit einer längeren Behandlungsperiode korreliert.


    Die Bevorzugung von Tetracyclin entstand aus der grossen Zahl von Misserfolgen, die man bei Patienten feststellte, die mit Ampicillin und Doxycyclin behandelt wurden.

    Von den ß-Lactam-Antibiotika, die für die Behandlung von Lyme-Borreliose genutzt werden,

    Die Rolle, welche die neueren Makrolide bei der Behandlung von Lyme-Borreliose spielen, muss weiter untersucht werden.

    In Abwägung aller möglichen Faktoren scheint es, dass die Antibiotika, die eine intrazelluläre Konzentration und Aktivität erreichen, die wirksamsten Medikamente sind.

    Letzten Endes hängt die Bestimmung der Wirksamkeit einer Therapie von der klinischen Antwort ab.

    Weitere Aussichten
    Diagnose und Behandlung von Lyme-Borreliose werden von unzureichenden Diagnosemethoden und unangemessenen Vergleichen von Antibiotika-Anwendungen behindert.


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    Diese Übersetzung ist ausschliesslich zum persönlichen Gebrauch bestimmt. Weitere Veröffentlichungen in deutscher Sprache und/oder in anderen Medien sind nur mit vorheriger schriftlicher Genehmigung des Übersetzers bzw. der Borreliose-SHG Kassel gestattet.

    Maya Mayruff, Juni 2002
  
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